ท่านพระอุปเสนเถระ เป็นบุตรของวังคันตพราหมณ์ และนางสารีพราหมณี ในตำบลบ้านชื่อว่านาลันทะ แคว้นมคธ เดิมชื่อว่า อุปเสนมาณพ อีกอย่างหนึ่ง เรียกชื่อตามที่เป็นบุตรของวังคันตพราหมณ์ว่า อุปเสนวังคันตบุตร เป็นน้องชายของท่านพระสารีบุตร มีพี่น้องร่วมท้องเดียวกัน ๖ คน น้องชาย ๓ คน คือ พระจุนทะ,พระอุปเสนะ, และพระเรวตะ, น้องหญิง ๓ คน คือ นางจาลา,นางอุปจารา, และนางสีสุปจารา รวมท่านพระสารีบุตรด้วยจึงเป็น ๗ คน

    อุปเสนมาณพนั้นเมื่อเติบโตแล้วได้ไปศึกษาไตรเพทตามลัทธิพราหมณ์ ต่อมาได้สดับพระธรรมเทศนาในสำนักของพระบรมศาสดา แล้วเกิดความเลื่อมใสในพระพุทธศาสนาจึงได้บรรพชาอุปสมบทเป็นพระภิกษุ

    ท่านพระอุปเสนะ เมื่ออุปสมบทได้เพียง ๑ พรรษา ก็มาคิดว่าจะทำพระพุทธศาสนาให้เจริญรุ่งเรืองมากขึ้น ด้วยหมู่ภิกษุสงฆ์ จึงได้ตั้งตนเป็นอุปัชฌาย์ทำการบวชกุลบุตร

    ต่อมาท่านได้พาคณะศิษย์ไปเข้าเฝ้าพระบรมศาสดา ถูกพระบรมศาสดาทรงรุกรานว่า เป็นโมฆบุรุษผู้มีความมักมาก

    เมื่อท่านกลับจากการเข้าเฝ้าแล้วคิดว่า เราจะยังพระบรมศาสดาให้ประทานสาธุการ (แก่เรา) เพราะอาศัยบริษัทของเราให้จงได้ ท่านครั้นคิดอย่างนั้นแล้วไม่ประมาท เพียรพยายามเจริญวิปัสสนากรรมฐาน ต่อกาลไม่นาน ก็ได้บรรลุอรหัตตผล เป็นพระอรหันต์

    ในตำนานกล่าวว่า ท่านได้เป็นอุปัชฌาย์บวชกุลบุตร จนมีสัทธิวิหาริกประมาณ ๕๐๐ องค์ เมื่อพระบรมศาสดาประทับอยู่ที่พระเชตวันมหาวิหาร ท่านได้พาสัทธิวิหาริกไปเข้าเฝ้าอีก ในครั้งนี้พระบรมศาสดาได้ประทานสาธุการแก่ท่านว่า สาธุ สาธุ อุปเสนะ (ดูก่อนอุปเสนะ ดีละ ๆ) ฉะนี้ สมตามความที่ท่านได้คิดไว้แล้ว

     พระองค์ได้ทรงแสดงคุณของท่านพระอุปเสนะ ซึ่งมีประการต่าง ๆ แล้วตั้งท่านไว้ในตำแหน่งอันเลิศว่า เป็นผู้เลิศกว่าภิกษุทั้งหลาย ฝ่ายข้างผู้นำมาซึ่งความเลื่อมใสโดยรอบในหมู่ชน ทั้งชั้นสูงและชั้นต่ำ

    ท่านพระอุปเสนะดำรงชีพอยู่โดยสมควรแก่กาลสมัยแล้ว จึงดับขันธปรินิพพาน